[公告]

·体外培育牛黄为2005年版《中国药典》“药材及饮片”新增品种,卫生部颁布2009版《国家基本药物目录》第三部分中药饮片明确规定:颁布国家标准的中药饮片为国家基本药物。   ·安宫牛黄丸为国家基本药物品种,已列入卫生部颁布的2009版《国家基本药物目录》,为2009年版国家医保目录甲类药品。对于含体外培育牛黄的安宫牛黄丸(规格为3克/丸),国家发改委零售指导价格为80.0元!   ·卫生部公布了《甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)》,明确指出对于气营两燔的病症,可使用安宫牛黄丸等中药进行治疗,以有效缓解气营两燔引起的舌质红绛,苔黄,脉细数,高热,口渴,烦躁不安,甚者神昏谵语,咳嗽或咯血,胸闷憋气气短。   
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含牛黄成分名方名药期待标准早日完善
时间:2009-4-27 0:00:00 来源:中国医药报

  同样的名称,不同厂家生产的安宫牛黄丸,单价竟相差40倍。同样标注使用“牛黄”,而不同厂家产品中胆红素测定竟相差52倍。这其中究竟有什么玄机?来自市场的调查显示:牛黄标准的缺失,致使市场上牛黄产品良莠不齐——

  “现在市场上不同厂家生产的含牛黄成分的同一品种,价格差距很大。同样的安宫牛黄丸(3g/丸),北京同仁堂卖到230元,而东北的一些厂家才买8.8元。可是对这些产品是否使用牛黄,我们却缺乏法定的判断依据。”一位基层执法人员这样告诉记者,由于牛黄标准的缺失,基层药检机构无法对含牛黄产品进行有效成分检测。

  据了解,正是由于检测标准的缺失,部分含牛黄成分的中成药生产企业为降低生产成本,悄悄将处方中的“牛黄”用“人工牛黄”进行替代,导致目前市场上很多含牛黄成分的品种鱼龙混杂,给公众用药安全带来极大的安全隐患。

  标准或缺失或不一

  由于牛黄具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、清热、解毒等功效,传统中医多用于治疗热病神昏、中风痰迷、惊厥抽搐、癫痫发狂等危急重病。然而,长期以来,国内天然牛黄资源日益稀缺,难以满足临床用药的需求,以至于出现“千金易得,牛黄难求”的局面。同时牛黄的稀缺,也导致了天然牛黄价格的急剧上升。为满足临床需求,自1972年起,国家有关部门相继批准了人工牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄等3个牛黄代用品。

  三个牛黄代用品,哪一个更接近天然牛黄的功效呢?为解决中成药生产和使用过程中天然牛黄与牛黄代用品混用的问题,2004年,国家食品药品监管局在《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》(业内简称21号文)规定:对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药,可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用,不得以人工牛黄替代。为此,国家食品药品监管局还以文件附件的形式,指定了42种国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种。

  但是,由于相关配套法规迟迟难以出台,致使21号文的相关要求并没有完全执行到位。“其中,最主要的原因在于牛黄标准的缺失。”全国政协委员肖红这样认为。据她介绍,在21号文所列42个品种共43个法定质量标准中,对牛黄功效性成分胆红素的含量测定却一个也没有;对天然牛黄及三个代用品中均有的胆酸成分要求含量测定的,只有一个品种(灵宝护心丹);对胆酸(或去氧胆酸)要求进行薄层色谱鉴别的有16个品种。另外,有3个品种要求采用糠醛法等理化方法检测处方中的牛黄成分,有24个品种没有任何牛黄检测项目。

  同时,有些品种的执行标准与21号文相互矛盾也导致药品生产企业无所适从。

  “牛黄千金散和牛黄抱龙丸是21号文所列品种,执行标准为《中国药典》2005版标准,但该标准‘处方’一项写的却是‘人工牛黄’。猴枣牛黄散也是21号文所列品种,执行标准为《卫生部药品标准》(中药成方制剂)第十册,但该标准‘鉴别’一项要求必须检出猪去氧胆酸,猪去氧胆酸是人工牛黄的特有成分,在天然牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄中不含此成分。”湖北一家药品生产企业的负责人接受采访时,对这种药品现行法定标准与21号文相矛盾的问题感到非常茫然。

  与21号文相冲突的并非只有上述品种。据统计,大活络丸(部标06册)、小儿百寿丸(《中国药典》2005年版)、小儿回春丸(部标11册)和人参再造丸(先为部颁中药20册,后升为《中国药典》2005年版)均是21号文所列品种,但大活络丸(地标升国标)、小儿百寿丸(部颁中药01册)、小儿回春丸(部颁中药01册)、人参再造丸(地标升国标)所执行标准“处方”项下依然是“人工牛黄”。从而造成了一药二方甚至多方的杂乱局面。

  这位负责人还告诉记者,21号文仅仅规定了品种名称,对剂型却没有明确界定,导致同一产品在剂型不一样的情况下使用不同牛黄的局面。例如:大活络丸、安宫牛黄丸、万氏牛黄清心丸、梅花点舌丸、回春丹等必须使用天然牛黄、培植牛黄或体外培育牛黄,但大活络胶囊(部颁新药转正52册)、安宫牛黄片(部颁中药14册)、安宫牛黄栓(部颁新药转正51册)、万氏牛黄清心片(地标升国标)、梅花点舌片(地标升国标)、梅花点舌胶囊(部颁新药转正41册)、回春散(地标升国标)等产品标准“处方”项下为“人工牛黄”,也就是说允许这些产品使用人工牛黄。于是,部分生产企业在成本利益的驱使下,对必须使用天然牛黄、培植牛黄或体外培育牛黄的临床急重病症品种停产,转而生产其他可用人工牛黄的改剂型品种。这种情况迷惑了用药患者,也大大降低了含牛黄名方名药的治疗功效。

  “标准的欠缺与矛盾,使基层监管部门无法开展含牛黄类中成药的专项整治。”吉林省一位基层食品药品监管部门负责人说。

  检测技术与时俱进

  牛黄中成药市场如此鱼龙混杂,那么,怎样才能拨开迷雾,窥见庐山真面目呢?

  据武汉药品检验所工作人员介绍,人工牛黄和培植牛黄、体外培育牛黄的差异性很大。研究表明,人工牛黄中胆红素含量仅为0.63%。而天然牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄中胆红素含量均在35.0%以上;人工牛黄中含有猪去氧胆酸,而天然牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄中不含猪去氧胆酸。这两点是人工牛黄与天然牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄的根本区别。

  根据上述特征,近年来,各级药品检验技术人员对于如何判定含牛黄药品中牛黄的“准确身份”进行了研究,并取得了一些成果。

  药检技术人员通过对安宫牛黄丸进行薄层鉴别分析发现,若检出胆酸及猪去氧胆酸,则所用牛黄为人工牛黄;若检出胆酸而检不出猪去氧胆酸,则所用牛黄为非人工牛黄。药检人员采用胆酸含量测定和薄层鉴别方式,对猴枣牛黄散质量标准进行了系统研究,发现含人工牛黄的样品在与胆酸、猪去氧胆酸对照品色谱相应的位置上,检出相同颜色的斑点;含体外培育牛黄的样品检出与胆酸对照品相对应的斑点,而未检出与猪去氧胆酸对照品相对应的斑点。因此,这种方法可以作为有效的质量控制方法来鉴别人工牛黄和天然牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄。

  但是,仅靠这种定性鉴定方法是否可以准确判定药品的“真实身份”呢?

  相关研究机构曾对7个厂家的安宫牛黄丸进行胆红素含量测定,结果发现这些产品中胆红素含量最高为37.9mg/丸,最低为0.72mg/丸,两者相差52倍。对3个厂家的牛黄清心丸进行胆红素含量测定,发现最高为0.1634mg/丸,最低为0.0273mg/丸,两者相差近6倍。由此可见,上述鉴定方法只能确定某产品中含有的“牛黄”是何种身份,却无法确定其含量,也就是说,现行质量标准远远不能控制这类产品的质量。

  近年来,随着分析手段和检测方法的不断进步,不少研究者采用色谱">高效液相色谱法等精密仪器对含牛黄(人工牛黄)中成药中的胆红素含量进行定量检测,并取得了一定成果。如采用高效液相色谱法对片仔癀、西黄胶囊、丹芪偏瘫胶囊、牛黄消炎片中胆红素含量的测定,对桂蒲肾清片、牛黄消炎灵胶囊、珍黄液(散)、胆宁片、参蟾消解胶囊等品种中胆红素含量的分析和测定。对以牛黄(人工牛黄)入药的中西复方制剂也有很多研究,如对复方氨酚烷胺片、氯芬黄敏片、小儿氨酚黄那敏颗粒等品种中胆红素的含量分析和测定。药检技术人员告诉记者,通过采用定量分析的控制手段,对牛黄中的胆红素含量进行测定,目前也可以甄别出天然牛黄、培植牛黄、体外培育牛黄和人工牛黄。

  完善标准尚需发力

  在探索检测并完善手段的基础上,针对含牛黄中成药品种的现状,众多专家学者就如何进一步制定、完善关于牛黄的相关标准提出了宝贵意见和建议。

  一是在含牛黄的中药制剂质量标准研究中,首先要明确所用牛黄的品种,以保证药品生产、检验、使用的规范。比如成方制剂,在处方中应明确注明该制剂中“牛黄”是天然牛黄还是人工牛黄;在鉴别项下,分别以天然牛黄的成分胆酸、去氧胆酸和人工牛黄的特征成分猪去氧胆酸为对照品,鉴别该制剂中的“牛黄”为天然牛黄或是人工牛黄。

  二是从药品的标准和处方抓起,明确每个含牛黄品种中所用和可用的牛黄及其代用品的种类,对于采用同一药品通用名称,但执行不同药品标准的品种以及多企业生产的同一品种,以保持标准先进性为原则,统一进行修订,做到标准“就高不就低”。

  三是针对不同牛黄代用品,采用相应的专项控制方法。根据胆红素含量及是否含有猪去氧胆酸两项,可在相应药品质量标准中增加不得检出猪去氧胆酸的薄层鉴别,同时对能够利用现有检测手段检出胆红素含量的品种,增加胆红素含量测定项目,使国家标准得以完善和提高。

  四是严格按所用牛黄种类对相应品种的说明书和包装标签进行清查,并在国家局网站建立专门的牛黄品种数据库,使每个厂家的每个牛黄品种处方均有据可查,以确保含牛黄品种的真实、合理、有效;同时,为了确保药品生产采用来源合法和质量稳定的牛黄原料(天然牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄),各地药品监管、检验部门要加强对牛黄原料的使用监管,药品生产企业使用牛黄投料前,必须按批次向当地省市药检所报检,经检验合格才能投料使用,严禁不合格的牛黄投料入药。

  《中国药典》收载含牛黄品种质量标准状况

  2005年版《中国药典》(一部)收载含牛黄中成药品种共45个。在45个品种中:有1个品种对胆酸成份进行了含量测定;有29个品种对胆酸进行了薄层色谱鉴别(其中,有3个品种同时对去氧胆酸进行了薄层色谱鉴别,有1个品种同时对鹅去氧胆酸进行了薄层色谱鉴别,有4个品种同时对猪去氧胆酸进行了薄层色谱鉴别);有1个品种采用糠醛法对牛黄进行检测;有14个品种(其中有5个为21号文所列品种)无任何牛黄检测方法。

  在以上45个品种中,有22个品种处方项下标示为“牛黄”,其中,有胆酸含量测定的有1个品种;有胆酸类薄层鉴别的有13个品种;无任何牛黄鉴别检测项目的有8个品种。

  《卫生部药品标准中药成方制剂》、《新药转正标准》和《国家中成药标准汇编》、中成药“地标升国标”等现行标准中含牛黄品种质量标准状况

  《卫生部药品标准中药成方制剂》收载的250个含牛黄(人工牛黄)品种,《新药转正标准》收载的22个含牛黄(人工牛黄)品种,《国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准收载的56个含牛黄(人工牛黄)品种,合计328个含牛黄(人工牛黄)品种。其中,有胆酸或胆红素含量测定的有11个(其中同时有薄层鉴别的品种有7个)品种;有胆酸类薄层鉴别的有94个品种;糠醛等理化鉴别反应的有35个品种;无任何牛黄鉴别检测项目的有188个品种。

  在此328个品种中,有232个品种处方项下标示为“牛黄”,其中,有胆酸或胆红素含量测定的有2个品种;有胆酸类薄层鉴别的有51个品种;有糠醛等理化鉴别反应的有30个品种;无任何牛黄鉴别检测项目的有150个品种。